Comprensión de los cambios pigmentarios en la dermatitis atópica mediante el modelo de epidermis humana pigmentada reconstruida (RHPE)

Más allá del picor: dermatitis atópica y trastornos pigmentarios 

La dermatitis atópica (DA) es la enfermedad cutánea inflamatoria crónica más frecuente y afecta hasta un 25 % de niños y un 10 % de adultos en todo el mundo. La DA es una enfermedad compleja y multifactorial que tiene un impacto significativo en la calidad de vida de las personas que la padecen. 

La DA se caracteriza por una profunda disfunción de la barrera y una desregulación inmunitaria. Más allá del prurito y la xerosis característicos, la DA suele provocar trastornos pigmentarios secundarios que afectan de manera significativa a la salud visual y psicológica del paciente. 

La dermatitis atópica (DA) se define tradicionalmente como una respuesta inmune mediada por células T helper 2 (Th2) que compromete la integridad del estrato córneo, siendo la IL-4, la IL-13 y la IL-31 las citocinas clave que median el inicio y la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la ciencia dermocosmética moderna reconoce que los tipos de eccema que se observan en la práctica clínica se definen cada vez más por sus secuelas visuales a largo plazo. En las personas con tonos de piel más oscuros (fototipos de Fitzpatrick más altos), la cascada inflamatoria del sistema inmunitario no se limita a desaparecer, sino que deja tras de sí un panorama de hipopigmentación inflamatoria o hiperpigmentación. Para comprender esta afección cutánea es necesario ir más allá del picor superficial y abordar la memoria celular subyacente que determina la uniformidad del tono de la piel. 

La conexión invisible: relación entre dermatitis atópica y cambios en la pigmentación de la piel 

La correlación clínica entre DA y cambios en la pigmentación de la piel es más evidente en la manifestación de pitiriasis alba (PA). La PA se caracteriza por máculas mal delimitadas, escamosas e hipopigmentadas que suelen aparecer en la cara y los antebrazos de los niños. Si bien históricamente se ha considerado un problema estético menor, las investigaciones confirman ahora que la PA es una consecuencia funcional directa de la inflamación crónica asociada a la piel atópica, lo que provoca una pérdida localizada de melanina visible, que repercute negativamente en la autoestima y la calidad de vida. 

La barrera invisible: ¿por qué resulta tan complejo estudiar las alteraciones pigmentarias en la dermatitis? 

La investigación científica sobre la hiperpigmentación se ha visto obstaculizada históricamente por la falta de modelos de alta fidelidad. A pesar de su prevalencia, los mecanismos que relacionan la inflamación crónica y las alteraciones en la pigmentación cutánea en la DA siguen siendo poco conocidos, en parte porque los modelos actuales de DA se centran casi exclusivamente en los queratinocitos y los fibroblastos. Los cultivos celulares tradicionales en 2D no logran simular la interacción tridimensional entre los queratinocitos y los melanocitos, mientras que los modelos animales no reproducen con precisión la epidermis humana pigmentada. Esto ha dejado un importante vacío de conocimiento en la I+D de activos diseñados específicamente para estabilizar el pigmento durante un brote inflamatorio. 

¿Qué es el modelo de epidermis humana pigmentada reconstruida (RHPE)? 

El modelo de RHPE es una sofisticada plataforma in vitro en 3D que recrea la epidermis humana estratificada mediante la integración de melanocitos funcionales en un andamiaje a base de queratinocitos. Permite estudiar la transferencia de melanosomas, la pigmentación cutánea y la mejora de la barrera cutánea en un entorno similar al humano. 

El desarrollo del modelo de epidermis humana pigmentada reconstruida (RHPE) supone un cambio de paradigma en la investigación dermocosmética. A diferencia de los modelos epidérmicos 3D estándar, el RHPE incorpora melanocitos humanos primarios, normalmente en una proporción que imita la fisiología humana (aproximadamente 1:20 de melanocitos por cada queratinocito). Esta arquitectura permite a los investigadores observar e investigar la interacción entre los melanocitos situados en la capa basal y los queratinocitos en esa capa y los estratos superiores, proporcionando una plataforma que ofrece información a nivel mecanístico para evaluar sustancias naturales bioactivas. 

Descripción técnica de los modelos RHPE y RHPE-AD 

El modelo RHPE se obtiene mediante la técnica de cultivo de interfaz aire-líquido (ALI), que favorece la diferenciación de los queratinocitos en un estrato córneo completamente cornificado. Este proceso garantiza que la función de barrera del modelo esté bien establecida. Además, mediante la aplicación de desencadenantes inflamatorios tópicos, como una mezcla atópica de citocinas (por ejemplo, IL-4, IL-13, IL-31a), es posible simular el fenotipo de la DA in vitro y estudiar la disfunción de la barrera asociada (Bajsert et al., 2025). 

El punto de inflexión: combinar RHE y melanocitos para simular cambios pigmentarios en un modelo de piel con dermatitis atópica 

Al integrar los melanocitos en la capa basal, el modelo RHPE permite cuantificar directamente la melanogénesis y la transferencia de pigmento de los melanocitos a los queratinocitos. En condiciones normales, los melanocitos extienden sus dendritas para transferir melanina a los queratinocitos circundantes. La variante RHPE-AD es, según nuestro conocimiento, el primer modelo que reproduce específicamente el patrón hipopigmentado característico de la PA, es decir, la alteración de la pigmentación en el contexto inflamatorio de la DA. Este modelo altamente innovador permitirá a los investigadores evaluar la eficacia de diversos ingredientes candidatos para mejorar el tono de la piel en afecciones inflamatorias (Bajsert et al., 2025). 

Por qué es importante: ventajas del uso del RHPE en la investigación dermatológica 

La principal ventaja del modelo RHPE radica en su capacidad para proporcionar datos relevantes para el ser humano sin los obstáculos éticos y normativos que plantean los ensayos con animales. Ofrece una alta reproducibilidad para buscar activos y permite aislar vías moleculares específicas —como la vía antioxidante NRF2— que a menudo quedan ocultas en los ensayos clínicos en organismos completos. 

Principales conclusiones del estudio del modelo RHPE-AD 

Estudios recientes realizados por Provital y la Universitat Autònoma de Barcelona utilizando el modelo RHPE-AD han identificado una regulación a la baja sistemática de los genes relacionados con la melanogénesis y una pérdida concomitante de proteínas estructurales. Estos hallazgos proporcionan un modelo molecular para el desarrollo de productos específicos para el cuidado de la piel atópica. 

En un estudio de referencia, el modelo RHPE se expuso a una mezcla de citocinas inflamatorias para simular la dermatitis atópica (RHPE-AD). Los resultados revelaron un fenotipo atópico significativo, caracterizado por un aumento de los marcadores de inflamación y una disminución paralela tanto de los marcadores de barrera como de los marcadores pigmentarios. En concreto, el análisis de la expresión génica mediante RT-qPCR reveló una regulación al alza de la anhidrasa carbónica II (AC-II) y de la interleucina-23 (IL23p19), la interleucina 1 (IL1α) y la interleucina 6 (IL6), biomarcadores clave asociados a la DA y al deterioro epidérmico grave (Bajsert et al., 2025). 

Visualización de los daños: alteraciones pigmentarias en la dermatitis atópica y la pitiriasis alba 

Las técnicas de imagen avanzadas del modelo RHPE-AD mostraron una clara reducción visual de la intensidad del pigmento, que se correlacionaba con la disminución progresiva del contenido de melanina analizado mediante cuantificación de imágenes a lo largo del tiempo. Nuestros resultados revelan, por primera vez que nosotros sepamos, que el RHPE-AD es un modelo in vitro que reproduce a nivel macroscópico las manchas blancas de la pitiriasis alba observadas en el ámbito clínico (Alexis et al., 2025; Nguyen et al., 2024; Gan et al., 2023). Además, el estudio confirmó que la hipopigmentación no se debe a una pérdida total de melanocitos, sino más bien a una alteración profunda del proceso de producción y transporte del pigmento dentro del tejido. 

Bajo el microscopio: alteraciones inflamatorias y estructurales en la RHPE-AD 

El análisis histológico del modelo RHPE-AD identificó espongiosis —edema intercelular— en la capa basal. Este debilitamiento estructural va acompañado de un adelgazamiento de las capas granulares y de una pérdida de cohesión entre las células. Estos datos confirman que no es posible mejorar el tono de la piel sin reparar los componentes biológicos de la epidermis. 

El mapa genético: revelaciones sobre la expresión molecular y génica a partir del RHPE-AD 

Para comprender mejor los mecanismos subyacentes a los efectos del cóctel de citocinas similar al de la DA en el modelo RHPE, llevamos a cabo un análisis por RT-qPCR de los genes relacionados con la función de barrera, así como un estudio de inmunofluorescencia para visualizar y analizar la expresión de proteínas epidérmicas clave implicadas en la diferenciación epidérmica y la función de barrera de la epidermis humana. El estudio puso de manifiesto una reducción drástica de las proteínas de barrera esenciales: filagrina (FLG), loricrina (LOR) e involucrina (IVL), lo que demuestra que el modelo RHPE-AD reproduce la alteración de la función de barrera asociada a este trastorno inflamatorio de la piel. 

Al mismo tiempo, se observó una significativa regulación a la baja de genes clave implicados en la melanogénesis, entre ellos MITF (factor de transcripción asociado con microftalmia), PMEL y DCT, lo que sugiere una disfunción pigmentaria. Este doble fallo explica por qué la piel atópica es a la vez frágil y propensa a un tono irregular (Bajsert et al., 2025). 

El efecto del inflammaging: el papel de la inflamación en los trastornos pigmentarios 

La inflamación crónica actúa como un desregulador biológico de la melanogénesis. Las citocinas proinflamatorias como la IL-6 y la IL-1a inhiben las vías de señalización necesarias para una producción y distribución saludables del pigmento (B. Swope et al., 1991). 

La inflamación crónica puede alterar la melanogénesis mediante la acción de citocinas proinflamatorias como la IL-6 y la IL-1, las cuales se ha demostrado que inhiben las vías de señalización melanogénicas y reducen la actividad de la tirosinasa en los melanocitos. Sin embargo, los efectos de la inflamación sobre la pigmentación cutánea dependen del contexto y pueden contribuir tanto a la hipopigmentación como a la hiperpigmentación. 

La tormenta de citocinas: cómo las citocinas inflamatorias regulan la pigmentación 

La inflamación es el principal factor del cambio en la pigmentación de la piel en la DA. Las concentraciones elevadas de IL-1a e IL-6 ejercen un efecto inhibidor sobre la vía MITF. En el modelo RHPE-AD, estas citocinas actúan como «bloqueadores de señales», impidiendo que el melanocito reciba las señales necesarias para sintetizar melanina. Esto da lugar a lo que se denomina hipopigmentación inflamatoria, en la que la piel pierde su capacidad para mantener su tono natural. 

Alteración de la distribución de melanina en la piel atópica 

Incluso cuando se sintetiza la melanina, su distribución se ve afectada. El estudio RHPE-AD reveló un «atasco» microscópico en el que se producen melanosomas, pero estos no logran llegar a los queratinocitos superiores. Esta alteración en la transferencia de melanina y la consiguiente alteración de la distribución de la melanina a lo largo de las distintas capas de queratinocitos da lugar a un aspecto irregular y apagado, que carece del brillo uniforme propio de una piel sana. 

Formular para el éxito: implicaciones para los tratamientos dermocosméticos 

Estos resultados sugieren que los agentes tradicionales para iluminar la piel (como la hidroquinona o la vitamina C en dosis elevadas) pueden resultar demasiado agresivos para la piel atópica. En su lugar, el sector se está orientando hacia los ingredientes naturales bioactivos que se centran en la corrección de señales, es decir, en restablecer el equilibrio entre el sistema inmunitario y los melanocitos sin provocar más irritación. 

Descubriendo los mecanismos: ¿por qué se producen cambios en la pigmentación de la piel en la dermatitis atópica y la pitiriasis alba? 

Nuestros estudios con el modelo RHPE-AD sugieren que la pitiriasis alba se debe a la aglomeración de melanina y a una reducción de la dendricidad de los melanocitos. Estos cambios ultraestructurales impiden la distribución uniforme de la melanina por la superficie cutánea (Bajsert et al., 2025). 

El efecto de aglomeración: agregación de melanina y disfunción de los queratinocitos 

El análisis mediante microscopía electrónica por transmisión (MET) del modelo RHPE-AD reveló un fenómeno sorprendente: la aglomeración de melanina. En lugar de distribuirse uniformemente a modo de capa protectora sobre el núcleo de los queratinocitos, se observó que la melanina se encontraba en agregados densos e irregulares. Esta aglomeración impide que el pigmento uniforme eficazmente el color de la piel, lo que contribuye al aspecto descolorido de las lesiones de PA (Bajsert et al., 2025). 

Alcance reducido: alteración de la función de los melanocitos y reducción de la dendricidad 

Un hallazgo clave en la investigación RHPE-AD fue la observación de una reducción de la dendricidad de los melanocitos. En condiciones de estrés inflamatorio, los melanocitos retraen sus «brazos» dendríticos. Dado que estos «brazos» son los conductos físicos a través de los cuales se transporta el pigmento, su retracción interrumpe la transferencia de melanina a los 30-40 queratinocitos circundantes a los que suele dar servicio cada melanocito (Bajsert et al., 2025). 

Expresión génica y estrés oxidativo en la RHPE-AD 

El estudio también puso de manifiesto una disminución significativa de los marcadores antioxidantes, concretamente NRF2 y SOD1 (superóxido dismutasa 1). Esto indica que la piel atópica se encuentra en un estado de estrés oxidativo crónico, lo que daña aún más el delicado mecanismo de los melanocitos. Por lo tanto, las formulaciones deben incluir antioxidantes eficaces y concentrados para estabilizar el entorno celular (Bajsert et al., 2025). 

Perfilando el futuro: el impacto de la RHPE en la investigación y la innovación dermocosmética 

Los modelos RHPE permiten a los departamentos de I+D desarrollar ingredientes naturales de precisión que abordan tanto la reparación de la barrera cutánea como la estabilidad pigmentaria. Esto supone la próxima frontera en el ámbito del cuidado de la piel ético y de alto rendimiento. 

Excelencia ética: ensayos sin animales y modelos relevantes para el ser humano 

Dado que las normativas internacionales, como el Reglamento sobre productos cosméticos de la UE, prohíben estrictamente los ensayos con animales, el modelo RHPE ofrece una alternativa conforme y científicamente superior, ya que permite validar las afirmaciones relativas a la uniformidad del tono de piel de una forma que es a la vez ética y altamente eficaz. 

Avances en el desarrollo de activos para mejorar la pigmentación y la función de barrera 

El modelo RHPE-AD sirve como herramienta de cribado de alto rendimiento para la próxima generación de ingrediente naturales bioactivos. Mediante el seguimiento de la recuperación de la expresión de genes específicos del modelo relacionados con la pigmentación o la función barrera —como MITF y FLG, respectivamente—, los investigadores pueden identificar ingredientes que realmente resincronizan las funciones biológicas de la piel (Bajsert et al., 2025).

La nueva frontera: tratamiento de la pigmentación posinflamatoria en soluciones dermocosméticas 

El futuro de la industria está en productos que buscan la regeneración total de la epidermis. El modelo RHPE-AD sirve ahora como plataforma para desarrollar nuevos activos que podrían revertir la aglomeración de melanina. Esto permite a las marcas ofrecer a los consumidores soluciones personalizadas que aborden las causas específicas y subyacentes de los trastornos pigmentarios atópicos. 

El futuro de la investigación sobre la dermatitis atópica y la pitiriasis alba con modelos RHPE-AD 

El modelo RHPE-AD ha transformado nuestra comprensión de cómo la inflamación afecta negativamente al tono de la piel. Ofrece una hoja de ruta para que el futuro de la I+D se centre en la salud de las dendritas de los melanocitos, la distribución de la melanina en los queratinocitos, la restauración de los antioxidantes y la reparación de la barrera estructural. 

Una nueva era de conocimiento: avances en el campo de la inflamación y la pigmentación 

La integración de melanocitos en modelos cutáneos tridimensionales ha revelado que la pigmentación atópica es una desregulación estructural y genética, y no una mera manifestación superficial. Los conocimientos ultraestructurales obtenidos por el estudio RHPE-AD —especialmente en lo que respecta a la aglomeración de melanina— seguirán siendo el estándar de referencia en la investigación sobre la dermatitis atópica durante la próxima década. 

El poder de la naturaleza: potencial para nuevos tratamientos y activos en el campo del cuidado de la piel 

La complejidad de la piel atópica exige un enfoque sofisticado. Los ingredientes naturales bioactivos capaces de modular varias vías de forma simultánea —reparación de la barrera cutánea, defensa antioxidante y función pigmentaria— son las herramientas más eficaces de las que disponemos. A medida que sigamos perfeccionando el modelo RHPE-AD, el puente entre naturaleza e ingeniería cutánea en 3D no hará más que fortalecerse, lo que dará lugar a una nueva generación de productos para el cuidado de la piel inclusivos y de alto rendimiento. 

Principales conclusiones 

• El modelo: RHPE-AD es el primer modelo cutáneo en 3D que ha logrado reproducir con éxito tanto las alteraciones inflamatorias como las pigmentarias de la dermatitis atópica y la pitiriasis alba (Bajsert et al., 2025). 

• Descubrimiento ultraestructural: la hipopigmentación en la DA se debe a una distribución anómala del pigmento en los queratinocitos, que se manifiesta en forma de aglomeraciones de melanina y de una reducción de la dendricidad de los melanocitos, y no solo a una falta de producción de melanina. 

• Objetivos moleculares: las formulaciones deberían tener como objetivo la regulación a la baja de la expresión de CA2 e IL-6, IL1α e IL23p19, y la regulación al alza de FLG, LOR, IVL, K10 y MITF. 

• Defensa oxidativa: es fundamental restablecer los niveles de NRF2 y SOD1 para proteger a los melanocitos de la retracción provocada por la inflamación. 

• La ventaja natural: los extractos botánicos de alta actividad son especialmente adecuados para la modulación multivía necesaria para restablecer la uniformidad en la piel atópica. 

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